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如何避免核苷类药耐药的发生?

  我国的《慢性乙肝防治指南》第十三章《核苷(酸)类似物治疗》指出,用于乙肝抗病毒治疗的核苷类药有4种,即拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯(贺维力、代丁、名正)、恩替卡韦(博路定)和替比夫定(素比伏)。

  拉米夫定自1999年9月在上市以来,临床应用已有10年时间,上百万人用过,不良反应最少,抗病毒活性中等,价位较低(14元/片,每天口服一片),但发生耐药的最多;阿德福韦酯抗病毒活性最低,耐药率低(“大三阳”病人第一年几乎没有发生,用到第二年也只有1.6%,但以后就逐渐多起来;在“小三阳”的病人中,1-5年依次有0、3%、11%、18%和29%),有轻微的肾毒性(在一般患者中尚未发生,但在肝硬化患者中要谨慎使用,有肾病的最好不用),国产的代丁价格最低(12元/片,每天口服一片),疗效与进口的阿德福韦酯相近;恩替卡韦的抗病毒活性最强,耐药率低,价位稍高(39.2元/片,每天口服一片);替比夫定抗病毒活性也很强,比较安全(少数人会发生肌炎),第一年的耐药发生率近5%,第二年就超过20%,价位适中(24元/片,每天口服一片);

  哪些核苷类药会相互交叉耐药?

  核苷类药有两种:一种是核苷,另一种是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦;核苷酸有阿德福韦酯。但恩替卡韦与2种“夫定”并不完全相同,“夫定”是嘧啶,恩替卡韦却是嘌呤。

  拉米夫定与替比夫定都是相同的核苷,完全交叉耐药,拉米夫定耐药了不能用替比夫定去替换。恩替卡韦只有部分交叉耐药,剂量加倍(一个月的药费要2400元)可以短时期救助拉米夫定耐药,但抗病毒活性降低到1/10,时间长了也会发生与拉米夫定相同位点的耐药。阿德福韦酯既是核苷酸,又是嘌呤,与拉米夫定完全不同,不会交叉耐药,但在拉米夫定耐药后,单用阿德福韦酯也会极大地提升其耐药率:1年9%,2年17%。阿德福韦酯抗病毒活性较弱,HBVDNA水平较高的病人治疗效果差。因此,拉米夫定耐药不只是拉米夫定的问题,用其他药的路也窄了,所以要想尽办法避免耐药。

  如何有计划地用药以避免耐药?

  核苷类药获得治疗效果的可变因素比较少,绝大多数乙肝患者能在相近的疗程中达到相近的效果。所以,我们可以按计划地用药以避免耐药。我国著名的肝病专家骆抗先教授曾把用核苷类药治疗的全过程分为三个时期:强化治疗期、维持治疗期和延长治疗避免复发期。

  1)在强化治疗期,力求将HBVDNA降到<1000拷贝。由于乙肝病毒在某种药物的压力下,可能发生特定位点的变异,变异的病毒对该种药物不敏感了,这就是耐药。耐药变异只有在病毒活跃复制中才会发生,复制水平降低到<1000拷贝,发生变异已经很少。

  怎样才能达到这一指标?开始治疗前必需检查,按血清病毒水平选择用药:HBVDNA≥10的7次方的患者,可选择强效药物恩替卡韦或替比夫定;HBVDNA≤10的6次方的患者,可以用拉米夫定或阿德福韦酯。

  强化治疗期有多长?由于拉米夫定和替比夫定在9个月后会逐渐出现耐药,所以必需在9个月内把病毒降低到<1000拷贝。如果在9个月内没有达到这一指标,就应该换药或加用阿德福韦酯。用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内把病毒降低到<1000拷贝(如果不能,需要加用阿德福韦酯)。

  阿德福韦酯治疗E抗原阳性的患者,1年内HBVDNA未必能降低到<1000拷贝,幸亏在1年内罕有耐药,还可继续治疗一个短时期;但治疗E抗原阴性的患者需限定在1年内达到指标。

  2)在维持治疗期,HBVDNA<1000拷贝,但还是“大三阳”。这一时期的目标是将“大三阳”转为“小三阳”。至于转换的时间,核苷类药都很慢,每种药物又稍有不同:恩替卡韦和替比夫定每年超过20%,拉米夫定稍低于20%,阿德福韦酯只有12%,所以一般需要3-5年。治疗前就是“小三阳”的乙型肝炎,乙肝病毒已经变异,复发率很高,这一时期应该更长。

  由于国内的检测不灵敏,虽然HBVDNA<1000拷贝,但还是有很低水平的病毒复制。耐药变异的发生率虽然很低,但还是有可能性。

  一般患者可以用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗,3年内一般不会耐药;经济条件比较好的患者可以继续用恩替卡韦(最好与阿德福韦酯联合使用)。

  3)在延长治疗避免复发期,虽然已经是“小三阳”了,但仍不能停药,停药后80%以上的患者还会复发,所以要延长治疗。当前国内外对核苷类药的治疗还没有规定的疗程,患者不能随意停药。

  此时HBVDNA<1000拷贝也已经有3、5年了,可能病毒复制已经很低了。可能用一种药就够了,阿德福韦酯最便宜,耐药的也少,也许可以较长时间应用。

  用核苷类药的患者多了,时间长了,总能总结出一些经验,但未必完善,需要在继续应用中修正。
 



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  • quote 1.zhaoniupai
  • 1.快乐人生

    我是早期肝硬化已经服用米夫定二年了,病毒仍有9000多,现在才读了阁下这篇,恐慌!我该如何继续用药呀,救助阁下,请务必回复!
    zhaoniupai 于 2008-9-27 17:06:08 回复
    在强化治疗期,用拉米夫定的话,如果在9个月内没有把病毒降低到<1000拷贝,就应该换药或加用阿德福韦酯。

    意见仅供参考。
    2008-9-27 15:45:47 回复该留言
    2.快乐人生

    我是服用的拉米夫定,不好意思,上条没写清楚,还请见谅!
    2008-9-27 15:49:39 回复该留言
  • 2010-4-10 9:00:15 回复该留言

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