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南方周末:“乙肝首选药”贺普丁疑云

  医学博士生之死

  田文(化名)在弟弟死去一年后,才发誓要搞清楚那个药到底是什么。作为一个医学博士生,他知道,此举除了亲情使然,更是一种医生的本能和责任。

  田文和弟弟田伟都是四川大学华西医学中心(原华西医科大学)的博士生。1999年下半年,田伟被诊断患了乙肝,住院一个月,稍有起色。

  谙熟医药的兄弟俩都注意到了一种当时被称为“乙肝治疗的突破性革命”的进口新药——拉米夫定(贺普丁)。

  该药是由世界上顶尖制药企业——英国的葛兰素威康行动计划公司生产,该公司后来和史克公司合并,成为全球最大的制药企业集团(改名为葛兰素史克公司)。其声誉无可置疑。

  贺普丁在当时就已经进入中国市场,并在成都市各大医院和药店热销。

  2000年5月28日,田文为弟弟到国药集团(贺普丁的国内经销商)西南医药有限公司买了两盒。药很贵,252元一盒。服药前,田伟到医院做了肝功能检查,除了转氨酶偏高外,包括白蛋白、球蛋白等其余指标都正常。药服下去,起初没什么问题,20天后田伟又买了4盒。

  不妙的情况出现了,田伟开始呕吐、腹泻。但田伟没有停止服药,因为该药说明书上写着“患者对本品有很好的耐受性,常见的不良反应有上呼吸道感染样症状,头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻,症状一般较轻并可自行缓解”。

  几天后,呕吐和腹泻不但没有自行缓解,反而加重了许多。田伟起不了床,一脸倦容。不懂医的父亲田荣森着急起来:“这是什么药?越吃越不好!”田伟嚷:“是你懂还是我懂?难道我对药品和疾病的认识还不如你?”

  田伟打电话请教在华西医学中心附属第一医院工作的传染病专业师兄和知名教授,他们说可按说明书继续服用——按国际惯例,药品说明书是所有国家医生、病人使用药品惟一具有法律依据的临床用药资料。田文说,当时田伟就是想停也不敢——说明书上的注意事项上有一句: “少数患者停用本品,肝炎病情可能加重……”

  8月下旬,田伟开始脱水,形容枯槁,脸色灰暗。田伟被下了病危通知书。

  华西附一院的传染科医生、教授们一番争论后,田伟被停止服用贺普丁。但此时的田伟的肝功能已经衰竭,9月16日晚,他上消化道大出血,经抢救无效死亡。

  该院传染科对田伟病情急剧发展的原因感到非常迷惑——根据田伟服用贺普丁前的检查,他的病情最坏也要经过10年才会恶化到后来的境况。

  悲痛之余,田伟的死因在很长一段时间内困扰着田文,但那时他没有任何证据去质疑顶尖医药公司生产的贺普丁。

  疑云重重

  2001年6月,田文偶然从一个医学网页上了解到,2000年在新加坡举行的肝炎国际大会上,新加坡中央医院肠胃肝脏科医生周蕴菁指出:“有证据显示,有些乙肝患者在服用拉米夫定(贺普丁)后因体内病毒变异而引发爆发性肝炎,导致性命垂危,比原先的情况更棘手。”

  田文当时感到“如挨了一棍子”,对弟弟死因的怀疑顿时清晰了起来。

  他立即查询相关的医学文献,这才发现,在国内外已有相当数量的因贺普丁毒副作用引发原有肝病加重死亡的病例报道及论述。

  2002年5月,从杭州传来消息,服用贺普丁治疗的肝炎患者单玉泽死亡(从开始服用到死亡共1年零1个月,死前也曾大出血),他的家人向法庭指控葛兰素公司“隐瞒对患者来说至关重要的警示信息——贺普丁的不良反应,侵犯了患者应有的知情权”。该案于2002年4 月9日正式在杭州市中级人民法院立案。

  单玉泽的家人辗转去新西兰买到了贺普丁(拉米夫定)样品,在其英文版的说明书中,有这样的警示字句:“该药品的临床效果的完整报告尚未得到,有待进一步研究”,“能否治愈传染性乙肝或只是控制病情,减少与肝脏有关联的一些健康问题仍不得而知”:“切记:本药品仅供你本人服用,不要给别人服用,即使别人的症状与你相同,也不要给他们使用,因为这样做会伤害他们。”

  但在中国的该药使用说明书上,这些内容都没有。

  在单玉泽案之前,上海曾有一名乙肝患者也控告葛兰素公司隐瞒药品不良反应、导致患者人身损害,因为该患者服用贺普丁两个月后,乙肝病毒发生变异。该患者今年3月一审败诉,已提起上诉。

  正当此时,田文又从网页上查到了美国食品与药品管理局(FDA)公布的拉米夫定的说明书以及拉米夫定用于乙肝的说明书,上面的警示内容让田文悲从中来。“要是我们早知道贺普丁的风险,我弟弟又何致弄得病情突变?”

  2002年6月,田伟父母田荣森、田学芝向成都市中级人民法院递交了起诉书,控告葛兰素公司和国药集团西南医药有限公司剥夺患者知情权,并对患者进行了误导,要求被告赔礼道歉并赔偿精神抚慰金100万元。

  起诉书中说,葛兰素在中国的销售说明书和宣传广告中,宣称“拉米夫定是慢性乙肝治疗的首选药物”,“在各类人群中长期服用的安全性得到肯定”,“患者长期服用拉米夫定具有良好的安全性,副作用极少”,致使患者和医生不可能根据患者的实际情况有选择地决定是否使用该药。

  成都市中级人民法院受理此案后,于今年9月23日、24日两次开庭审理,葛兰素公司以“涉及商业秘密”向法庭申请不公开审理,第三次开庭时间尚未确定。由于尚未判决,田伟之死是否与贺普丁有关,至今也没有定论。

  与此同时,中国庞大的乙肝患者群为贺普丁带来了巨大的利益,曾创下年销售8亿多元的业界神话,医药部门公布,每个月的销售榜上,贺普丁大多数时间排在一二位。

  葛兰素公司的辩解

  成都和杭州两案被媒体公开后,全国各地服用贺普丁的患者纷纷表示对案件的关注,和对该药的焦虑,这种焦虑和不安在今年9月下旬达到了高潮。

  对此,葛兰素公司9月底在网上发布了一则致全国乙肝患者的公开信,声称“近来在成都和其他一些城市有部分媒体报道了有关我公司产品贺普丁所牵涉的一宗(实际上此时已牵涉4宗——记者)法律诉讼,有相当一部分患者由于担心而欲自行停止贺普丁治疗。我公司对此严重情况高度重视并表示非常的担忧”,葛兰素公司“为了广大患者的利益”,警告“任何自行停药有可能会造成病情的波动危害健康。所有开始服用或停用贺普丁产品都必须在专业医生的指导下进行”。

  葛兰素公司同时在信中宣称田伟是“由于重症肝炎、肝硬化导致上消化道大出血而自然死亡”,与贺普丁无关。“我们遗憾地发现,根据此案病人家属的陈述,该病人是未经医生处方而自行购买贺普丁产品。而且,没有证据可以证明该病人曾购买并服用过贺普丁。“

  公开信说,贺普丁被证实疗效确切,安全性高,便于服用,而且一般病人经济上可承受。“成千上万的慢性乙肝患者从贺普丁治疗中获益,许许多多患者的生命得到了延长和挽救。”

  但田伟一家人对此信表示不满。9月24日的成都庭审中,原告向法庭提供的患者购药、服药证据,被告律师当庭认定了其真实性,葛兰素公司明知此点,为何向公众宣扬“没有证据可以证明病人曾购买并服用过贺普丁”?

  他们认为,“有经验的专业医生”的界定是含糊的,要求患者在“有经验的肝炎专科医生”指导下用药事实上绝大多数医院都办不到,更别说还有很多药店也在售卖贺普丁;此外,谁才有资格给患者开药,这完全应写给医生,葛兰素公司却把责任完全推到了消费者头上。

  贺普丁是处方药,患者购药须凭医生处方购药,但这一法规是针对经销商的,即要求患者在购药时提供医生处方应当是药品经销商的责任,而不是消费者的法定义务,如在美国,经销商如无医生处方即销出处方药,会被吊销营业执照,并处以高额罚金。

  疗效之争

  贺普丁在1990年代初被欧美一些国家用来治疗艾滋病,多作为艾滋病联合治疗方案中的一种用药(即不被单独用药)。1990年代中期,医学专家发现其对乙肝病毒DNA有抑制作用。

  1998年美国食品与药品管理局(FDA)在全球最先批准其用于乙肝病人的治疗,药品商品名为:爱普维尔-乙肝。

  中国国家食品药品监督管理局批准该药进口中国内地,中文商品名定为“贺普丁”。1999年,贺普丁开始在中国内地销售,由于需求人群庞大和宣传效应,销量惊人。

  拉米夫定的主要药理作用是通过抑制聚合酶,起到抑制乙肝病毒复制的作用。因此,国内外很多专家认为,从这个角度看,它是有疗效的。新加坡中央医院肠胃肝脏科医生周蕴菁在2000年的国际肝炎病研讨大会作报告说,乙肝患者在服用这种新药物1个月后,体内大部分的病毒就会被压制住。

  但国内外很多专家仍对它的疗效稳定和副作用表示出一种谨慎态度。

  例如新西兰官方允许使用的拉米夫定(贺普丁)说明书上注明:“能否治愈传染性乙肝或只是控制病情,减少与肝脏有关联的一些健康问题仍不得而知”。

  而美国食品与药品管理局批准的该药说明书则写明:拉米夫定不能完全治愈乙肝,它的远期疗效也未知。

  在中国内地,国家食品药品监督管理局一位相关负责人去年在接受《杭州日报》记者采访时说,该局针对其疗效的不确定性,他们在审批结论中专门提到,“现有临床研究病例继续服用本品,以期对长期使用本品的疗效及安全性进行观察,特别注意获取肝活检数据,以观察本品对中国人肝脏组织变化的影响。”

  临床试验结果表明,拉米夫定不能清除乙肝病毒,因此上海长征医院感染科王俊学、缪晓辉等在《正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状》一文中说,拉米夫定和其他抗病毒药物疗效一样“非常有限”。

  也有专家认为,长期服用拉米夫定,乙肝病毒会发生变异,导致拉米夫定的效果下降甚至不起作用。

  美国的拉米夫定说明书上说,超过1年的治疗其安全和有效性还未建立,最适宜的治疗持续时间还不知道。

  在出现官司的杭州和成都,医生们分成了“拥拉派”和“反拉派”,拥拉派认为拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受,是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的药物。反拉派质疑拉米夫定的疗效,甚至产生抵触情绪,他们说,“贺普丁治疗就像吸毒一样,贺普丁用药后出现变异株和病毒反复会给患者造成更大的精神和经济的负担”。

  一些专家认为,稳妥一点的做法是:贺普丁的治疗范围应该缩小到治疗急性的乙肝症状,以及在肝脏移植前的准备措施等。

  风险之辨

  是药三分毒。不论哪种药,肯定存在一定程度的风险,贺普丁也不例外。

  在去年5月23日上海医学会组织的一次专家座谈会上,有专家认为,“贺普丁还具有用药安全、不良反应少的特点”,“长期服用拉米夫定可以很好耐受,安全性良好”。

  会上的这些观点,在社会上遭到质疑。质疑的专家们担心的是由于贺普丁不能彻底杀灭肝炎病毒,长期服用贺普丁,不但原有病毒继续存在,还会使乙肝病毒发生基因变异,产生新的病毒,导致贺普丁的治疗效果减低,甚至加重肝脏损害。

  关于病毒变异发生率,专家们提供的数据比较接近。国内《2003年拉米夫定(贺普丁)临床应用专家共识》上的数据为,服用1年者为16%-32%,并随治疗时间延长逐年增高。而美国几年前公布的拉米夫定(贺普丁)使用说明书佐证了这一点:“它是一个病毒抑制剂,不能治愈乙肝,它的抑制应答(药物在人体内起作用)率不高,应答率平均16%;治疗过程中会出现很高比例的病毒变异,1年为16%,2年为42%;病毒变异时,一些病人肝炎病情加重,甚至死亡;停药后会出现病情加重;不良反应也不轻,甚至有致命的病例。”另外一个风险是:停药后出现反跳,由于病毒不能被贺普丁清除,患者停药后,病毒又开始活跃并不断复制,病情又恢复到服药前的状况,甚至比服药前更严重。

  这个几率有多大,中国内地尚未有完整的统计数据。

  “实际上,贺普丁让患者陷入了服与不服都不是的两难境地。”医学博士王安(化名)说。

  贺普丁不良反应导致的风险,欧美、新加坡、香港等一些国家和地区都显现了出来。香港一位医生用“毒药”来称呼贺普丁,而杭州唐国华律师提供的一个香港市场上销售的拉米夫定药盒上,明显地印有毒药标记。

  中文说明书少了什么

  贺普丁有风险,这不是葛兰素公司的错,但要告知医患双方。

  由美国食品和药品管理局批准在美国使用的拉米夫定(贺普丁)使用说明书,一开始即有这样的警告:“警告:酸中毒、严重肝肿大合并肝脂肪变性、甚至致命的病例,已见于报道,单独或联合应用核苷类药物都可发生,包括拉米夫定和其他的核苷类抗病毒药”;这份说明书提示,被用来治疗乙肝的拉米夫定(贺普丁)还不是一个成熟的产品,1998年在美国批准上市时,其临床验证试验才两年,“还有很长的路没走完”。

  说明书特别提醒:所有使用拉米夫定(贺普丁)的患者都应被告知它的危险性,然而,当他临床或实验检查出现酸中毒、重度肝肿大(哪怕无转氨酶升高)也应暂时停药。他们应和他们的内科医师一起讨论治疗中的许多病情变化。病人还应被告知病毒变异的出现和治疗过程中病情恶化,如出现任何新的症状,他们应当及时告知他们的内科医师。

  贺普丁的中文说明书没有开头的警告,没有提示这是一个不成熟的产品,没有提到病毒变异、治疗后恶化等问题,更没提到致命的报道。关于不良反应,它只有前文所述那一句话:“患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻等,症状一般较轻并可自行缓解。”

  为什么在中国的使用说明书和美国的使用说明书会有这么大的差异?

  当记者将这个问题提出来时,葛兰素公司答复说:“中文说明书和其他国家治疗慢性乙肝说明书的核心部分是相同的,都是基于大量临床研究的结果,客观总结后的药品核心资料。”但没回答为什么缺少风险警示、缺少疗效和病毒变异等内容的原因。

  之前,葛兰素史克中国公司市场传媒部负责人郑玮在接受媒体采访时说,“处方药的说明书是针对医生的,医生应该会理解。”而成都一位医生摇头苦笑说:“按国际惯例,药品说明书是所有国家医生、病人使用药品惟一具有法律依据的临床用药资料,没有告知的内容医生如何理解?”

  根据《杭州日报》报道,“国家药品监督管理局有关人士认为,葛兰素公司在中国销售贺普丁(拉米夫定)时,其使用的书面说明只对药品作了一般性说明,缺乏真实的、较完整的对该药品疗效、地位的说明”,“葛兰素公司显然未尽到披露基本、重要信息的义务,违反了法律规定,使患者误用该药”。

  华盛顿邮报的质疑

  2001年3月18日,美国华盛顿邮报刊出了一篇题为《制药行业巨人的编造掩盖了拉米夫定(贺普丁)的危险性》的报道,葛兰素公司在香港研究拉米夫定临床效果的梁女士在这篇报道里指责该公司编造谎言掩盖药物危险性。

  报道说,早在几年前,梁女士就在那些治疗时间超过一年的病人血液内检测到突变病毒。她立即向葛兰素公司报告了这一令人担忧的重大事件。葛兰素安慰她说,“新病毒虽然耐药,但似乎没有太大危险”。

  1997年夏,一位36岁的病人在服用拉米夫定后病毒突变死亡,葛兰素却把他的死归因于腹膜炎。

  梁女士说,葛兰素尽力想掩盖对拉米夫定的担忧,将她的名字附在未经其审阅同意的乐观的研究报告上,并编造了大量资料来掩盖问题。“我们被他们控制得太多,我感觉好像一直在被他们欺骗着。”

  一些学术研究人员依靠公司赞助的钱来维持研究工作的运转。“这些人正在被制药公司强迫拿出有利于公司利益的临床试验结果。”新英格兰杂志前主编Marcia Angell说。

  2000年夏天,梁女士收到一封电子邮件,内容为葛兰素公司以她的名义写的几个研究的摘要,用来在Bethesda举行的NIH的会议上发放,但事先未经她的审阅。在葛兰素乐观的结论中未能反映出她对长期治疗的保留意见。

  梁女士说,在她的口头报告中,她极力纠正葛兰素的错误,但损失已经造成,因为那些摘要已经被广泛阅读及在国际上广泛应用。“我在大会上大惊小怪已无关紧要,因为全世界都已经阅读了那些摘要。”梁说。

  在2000年12月,葛兰素要梁为当年度给FDA的最新研究报告签字,她阅读了报告,并在4天后给公司提了许多问题。但在当天晚些时候,公司告诉她现在提出她的担忧为时已晚,因为报告已被公司内部“签字正式批准”并已上交。

  专家指导意见的由来

  《华盛顿邮报》的报道还说,其他贺普丁研究人员也描述了葛兰素公司对他们不同程度的影响。另一名香港研究人员说,葛兰素通常会以他的名义写一些摘要或论文。一位台湾科学家说,他已经要求葛兰素从一篇论文中把他的名字去掉,原因是结果太乐观。在美国,也有研究人员说,公司把论文的第一份草稿写好,由他修改。

  但葛兰素显然不这么认为,“我们对此表示强烈反对”。该公司在给本报的一份传真说:“我们一直努力确保医师能够按照公认的标准来应用拉米夫定,而这些标准的制定是以最新的资料和独立的专家指导意见为依据的”,“我们提供全面的拉米夫定资料,并且鼓励处方医师能针对患者的个体性做出他们自己的判断”,“我们一直以来都把由中国的一流专家总结出来的结果和由此制定的指导意见与临床医生分享,我们也尽可能地收集了临床医生在贺普丁应用过程中出现的问题和忧虑”。

  葛兰素所谓的专家指导意见,指的是从1999年开始,每年由一些肝病防治专家讨论后制定出的拉米夫定用药指导意见。

  一位医学教授评价说,这几年的指导意见年年都在变,基本上在进行着从临床验证试验指导方案向实际临床应用说明这样一种转变,但到2003年这种转变还没完成。2001年以前的指导意见,像说明书一样的综合结论少,临床实际应用时容易产生迷惑;有些内容一直在回避,特别是不良反应。

  到了2003年,因杭州官司的影响,指导意见中才有了结论性的评价:“在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题,如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。”

  在记者采访期间,杭州和成都都有医师说,媒体披露葛兰素被起诉之前,他们根本就不知道还有这样的专家指导意见。

  一个事实是,杭州和成都的官司进行中,贺普丁已经被中国内地22个省纳入了医保目录,其中包括浙江省。

  王安博士说,把没有确切疗效、有不良反应又没有在说明书中标有风险警示的药纳入医保范畴,似乎让人忧虑。

来源:南方周末(记者:曹勇 http://www.southcn.com/weekend/commend/200312250002.htm

 



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