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乙肝的病原学

  乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。

  HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶II的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿(衰)期长,很难从体内彻底清除[1,2]。

  HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。

  前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前CmRNA的转录,降低HBeAg合成[3]。

  P基因变异主要见于POL/RT基因片段(349~692aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,即由YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V),并常伴有rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。

  S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occultHBVinfection),表现为血清HBsAg阴性,但仍可有HBV低水平复制(血清HBV DNA常<104拷贝/ml)[5]。

  根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,目前HBV分为A~H8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型高于C基因型;A和D基因型又高于B和C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定。

  HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(Quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。

  HBV的抵抗力较强,但65℃10小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。

参考资料:《慢性乙型肝炎防治指南》第一章-《病原学》。指南推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次,在文中以中括号内罗马数字表示,如[1]。

延伸阅读:《丙型肝炎的病原学》



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