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干扰素治疗

  荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素α(普通IFNα)治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39](Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[40,41](Ⅰ)。有人报道,普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44](Ⅱ)。

  普通IFNα(5MU皮下注射,每日1次)治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%[45](Ⅱ)。

  国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素α-2a(PegIFNα-2a)(40KD)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%[46,47];HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)治疗48周后随访24周,HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者为43%[48],随访48周时为42%。亚太地区一项II期临床研究显示,每周1次PegIFNα-2a(40KD)治疗24周,随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα(32%:25%,P<0.05)[49]。单用PegIFNα-2b(12KD)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFNα-2a(40KD)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。

  对普通IFNα治疗后复发的患者,再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42,50](Ⅱ),亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a或核苷(酸)类似物治疗(III)。

  (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素

  有下列因素者常可取得较好的疗效:

  1.女性;

  2.病程短;

  3.非母婴传播;

  4.肝脏纤维化程度轻;

  5.对治疗的依从性好;

  6.治疗前高ALT水平;

  7.HBV DNA<2×108拷贝/ml;

  8.无HCV、HDV或HIV合并感染者。

  其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54](II)。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。

  (二)干扰素治疗的监测和随访

  治疗前应检查:

  1.生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;

  2.血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;

  3.病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;

  4.对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;

  5.排除自身免疫性疾病;

  6.尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。

  治疗过程中应检查:

  1.开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;

  2.生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;

  3.病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;

  4.其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;

  5.应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

  (三)干扰素的不良反应及其处理[53]

  干扰素的主要不良反应包括:

  1.流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状(III)。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。

  2.一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。

  3.精神异常可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(III),但对症状严重者,应及时停用IFNα。

  4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。

  5.其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。

  (四)干扰素治疗的禁忌证

  干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和治疗前血小板计数<50×109/L。

  干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L特别是以间接胆红素为主者。

参考资料:《慢性乙型肝炎防治指南》第十二章-《干扰素治疗》。指南推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次,在文中以中括号内罗马数字表示,如[1]。



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