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无奈的药物

  郭雁宾面前的桌子上,摊着几张检验单。在北京佑安医院当了40多年肝胆内科大夫的她,得迅速做出决定。

  这些单子上的检验项目,这么多年,她早已烂熟于心。第一张是肝功能50项,查的是转氨酶、总胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、尿素和肌酐这些判断肝脏代谢功能是否正常的标记物。第二张是乙肝两对半,专业的说法是“HBV-Mark”,查的是乙肝表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体和前S1抗原,确定患者是否得了乙肝。第三张是荧光定量乙肝病毒DNA检测。检测下限是5×102拷贝/毫升,单子上的数字,却早已超过了4.9×10的7次方。笔停在处方笺上。

  她的专家号,总是一大早就挂得满满的,门口必排着仿佛永远不见减少的患者。留给她的时间并不富余,接下来要去住院处查房,还得给学生上课。

  干扰素拉米夫定

  乙型肝炎的种种症状,从根本上,都是由于乙肝病毒的持续复制所引发的。而病情由轻变重,由最初的炎症到后期的纤维化和癌变,罪魁祸首,也是乙肝病毒。因此,抗病毒是乙肝治疗的关键。在很长的一段时间里,干扰素是抗乙肝病毒的唯一选择。

  干扰素的英文名称为Interferons,简称IFN。1957年,两名研究人员伊萨克斯(Isaacs)和林德曼(Lindemann)发现,一种糖蛋白细胞因子,似乎可以“干扰”病毒在被感染细胞中的复制,于是,他们将这种物质命名为干扰素。因为干扰素可以与特定细胞表面受体结合,合成有抗病毒作用的细胞RNA和蛋白质,抑制细胞增生以增加免疫细胞杀死病毒和癌细胞的能力,自问世之日起,就被广泛用于免疫调节、抗肿瘤和抗病毒。按照天然来源区分,干扰素又分为α、β、γ三类。在不断的实验中,研究人员发现,源自白细胞的α类干扰素,似乎对抑制乙肝病毒的复制格外有效,因此,从80年代开始,它逐渐成为对抗乙肝病毒的一线用药。

  但是,干扰素有个极大的问题,那就是收效率甚低。“仅有约30%的乙肝患者在接受干扰素治疗后起效。而且,干扰素必须注射给药,不方便患者在家中持续用药。起效较慢,对于急性肝功能不全的病人,远水解不了近渴。”郭雁宾说。此外,干扰素还会导致流感样症状、抑郁、焦虑、自身免疫性疾病和肾脏损害等不良反应。

  就在医学界为干扰素-α不尽如人意的治疗效果而烦恼时,一颗神奇的药丸,横空出世。这,便是葛兰素史克公司的拉米夫定(Lamivudine)。

  商品名为贺普丁的拉米夫定,最早是作为一种治疗艾滋病的抗病毒药而被加拿大的生物制药公司BioChem研发出来的。葛兰素史克(中国)的医学部经理介绍说,拉米夫定是一种核苷类似物,服用后,可以抑制病毒的逆转录酶,阻止乙肝病毒DNA的合成,从而切断病毒在体内的复制过程。1990年,葛兰素史克与BioChem达成协议,由前者负责拉米夫定在全球范围内的制造和销售。在用拉米夫定治疗艾滋病患者的临床试验中,研究人员观察到,那些同时患有乙肝的患者,体内的乙肝病毒数量有了显著的降低。随后,在慢性乙肝患者身上进行的实验再度证实了拉米夫定对抗乙肝病毒的神奇疗效。

  拉米夫定的见效极快,服药3个月,病人体内的乙肝病毒DNA数目就可以降到极低的水平。而且,它的耐受性好,副作用少,又是口服药。种种优势令拉米夫定在国外很快取代了干扰素,成为治疗乙肝的一线用药。当年的美国媒体,甚至有人在欢呼,乙肝的终结者终于被等到了。

  然而,这样的兴奋并没有持续多久。研究人员很快就发现,在使用拉米夫定一年后,15%到20%的患者体内出现乙肝病毒YMDD变异株,从而产生耐药性。在服药两年后,出现耐药性患者的比例上升到了40%,第4年,这个数字变成惊人的67%。

  虽然出现耐药,但YMDD变异株的复制能力并不像野生乙肝病毒株那样强,而继续拉米夫定治疗,依然会控制乙肝病毒对肝脏的损害。问题的关键,转到了寻找后备抗病毒治疗手段之上。

  三国鼎立:阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定

  2002年9月在美国上市的阿德福韦酯,成为继拉米夫定之后葛兰素史克推出的又一种核苷类抗病毒药。除了能够阻止乙肝病毒的复制,阿德福韦酯还可以阻断新病毒颗粒的产生和释放。由于化学结构中含有一个灵活的铰链样结构,阿德福韦酯可以与不同的空间结构结合,并作用于病毒多聚酶,因此减少了产生耐药性的可能。但是,阿德福韦酯也有一个大问题:见效太慢。而且,它的效力并不像拉米夫定那样显著。

  抗病毒治疗的巨大市场,将其他的制药业巨头也吸引了进来。百时美施贵宝公司研制的恩替卡韦,便是第三颗重磅炸弹。商品名为博路定的恩替卡韦,同属核苷类抗病毒药,不过,它可以作用于乙肝病毒复制的三个阶段:进入细胞膜、合成DNA以及逆转录。因此,恩替卡韦生效快,可以显著降低病毒量,产生耐药性的几率也较低。因为恩替卡韦的这些显著效果,2005年3月它在美国上市后,仅用7个半月,就获得了中国药品监督管理局的上市批准。

  与此同时,一向重视新药研发的诺华制药也不甘人后,今年5月,该公司研发的替比夫定(素比伏)在中国上市。自此,核苷类抗乙肝病毒的原研药市场,形成了葛兰素史克、百时美施贵宝和诺华三足鼎立的局面。

  然而,由于核苷类药物只能阻断乙肝病毒的复制,并不能从根本上将乙肝病毒清除出体内,这就决定了患者必须终身服药。当耐药性产生时,随着剂量的增加,开支也会成倍增加。“吃拉米夫定,一个月至少400元,如果是恩替卡韦,没有产生变异时每个月大约1200元,变异后在2400元左右。替比夫定的价格与恩替卡韦大致相当。因为有国产仿制药存在,阿德福韦酯是所有抗病毒药里最便宜的,但也在200元左右。”肝病四科的于红卫主任为本刊记者算了一笔账。而且,所有的核苷类抗病毒药都最忌讳中途停药。“如果吃了一段时间抗病毒药后突然停药,会导致病毒的异常复制,带来更严重的肝损伤,有时甚至还不如不上抗病毒药”。郭雁宾说。正是因为这个原因,才让她手中的笔,变得格外沉重。

  中药的解决之道

  西医的治疗如此昂贵,那么,是否可以从中医中寻找到解决的办法呢?

  “苦参味苦寒。主心腹结气,症瘕积聚,黄疸,溺有余沥,逐水,除痈肿,补中,明目,止泪。一名水槐,一名苦识。生山谷及田野。”这是《神农本草经》中的一段记载。根据这一线索,有研究人员从苦参根和主要生长于西藏、新疆和华北地区的苦豆子中,提取出了一种特殊的生物碱——苦参素(又称氧化苦参碱)。一些研究机构对苦参素制成的注射液和口服剂进行的小规模临床研究表明,这种生物碱可以改善肝脏的生化指标,并显示出一定的抗乙肝病毒作用。但是,这些相关的研究,都不是严格意义上的多中心随机对照临床试验,因此,并不能作为确切的证据。

  “对于中医,我们要从两个方面来看。”于红卫说,“首先,中医讲究望闻问切,辨证施治,几千年来的经验积累,一些留下来的古方,的确可以缓解乙肝的部分症状,不能因为是中医中药就弃之不理。”但是,自从20世纪以来,西医的发展日新月异,而中医却固步自封,一直停滞不前,很少新东西加入。在商业化社会里,更是被商业熏染,忽略掉了中医的古老传统。

  “我的一个病人,到一个北京非常有名的中医院看病,大夫只看了5分钟,转身就开了有60多味药材的方子,这哪里谈得上什么望闻问切,辨证施治?”

  此外,由于环境改变,一些中药,虽然名字不变,今日的有效成分含量却已经和古时不同。如果继续沿用古方中的剂量,很可能无法收到当时的效果。对于这种变化,现代的中医并没有能够及时做出调整。

  在佑安医院院长李宁看来,没有任何一个好医生,会仅仅因为某种药物是中药而拒绝使用。“在日本和韩国,科学家们做了大量中西医结合的工作,把许多中医古方重新整理,用来改善慢性肝炎患者的肝功能、提高免疫力、消除不适症状。这与抗病毒治疗和外科治疗并不矛盾。”关键是不能病急乱投医,相信江湖医生完全不符合医学原理的夸大宣传。同时,也要知道,许多中药存在肝毒性和肾毒性,如果盲目服用,很可能会加快肝肾的衰竭。事实上,医院中急性肝衰竭的病人,不乏吃中药而导致的案例。而这,很大程度上是患者自我教育的事。

  “如果有人告诉你,他可以把大三阳转阴,将你体内的乙肝病毒清除得一干二净,根本不用再往下听。全世界都找不到这样一种药物,有这个本事,早拿诺贝尔医学奖了。”

来源:三联生活周刊(主笔:鲁伊 2007年09月27日 http://www.lifeweek.com.cn/iRelease/jsp/other/IssueView.jsp?issueid=451)



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