人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11]（Ⅰ）。其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。
免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高（＞105拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学检查无明显异常。
免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度＞105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。
非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生（产）期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低（非）复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低（非）复制期的比例分别为50%和70%[13,14]（Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低[8]（非）复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。对一项684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年（1~18.4年）随访，进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20]（I）。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15]（Ⅱ-2）。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10]（Ⅰ）。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10]（Ⅱ-2）。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21]（Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22]（Ⅱ-2）。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平（≥105拷贝/ml）等[10]（Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24]（Ⅱ-3）。
参考资料：《慢性乙型肝炎防治指南》第三章－《自然史》。指南推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次，在文中以中括号内罗马数字表示，如[1]。
延伸阅读：《丙型肝炎的流行病学》。
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